"Schatz" für KrankheitsbekämpfungErbgut des Menschen ist nun fast komplett entschlüsselt
Ein internationales Forscherteam legt das bislang vollständigste menschliche Genom vor. Erstmals berücksichtigt es den doppelten Chromosomensatz von Mutter und Vater. Die Technologie verspricht neue Erkenntnisse zu Volkskrankheiten.
Schon wiederholt hieß es in der Vergangenheit, das menschliche Genom sei entschlüsselt. So verkündete das Humangenomprojekt (HGP) im Jahr 2000 einen Entwurf des menschlichen Genoms, der im Folgejahr im Fachjournal "Nature" publiziert wurde. Tatsächlich war damals jedoch nur ein Teil des Erbguts entschlüsselt. Fehlende, schwieriger zu entziffernde Teile veröffentlichte das internationale T2T-Konsortium (Telomere-2-Telomere) dann 2022 im Fachjournal "Science" unter dem Titel "Die vollständige Sequenz eines menschlichen Genoms".
Doch wirklich komplett war das Erbgut noch immer nicht: Es fehlte das Y-Chromosom, das 2023 folgte. Nun legt das T2T-Konsortium im Fachjournal "Cell" nach - und dabei handelt es sich tatsächlich um das - nahezu - vollständige Genom eines Menschen: Denn dieses Mal berücksichtigt das Team um Justin Zook vom National Institute of Standards and Technology in Gaithersburg und Adam Phillippy, der inzwischen an der Johns Hopkins University in Baltimore forscht (beides im US-Bundesstaat Maryland), nicht nur die 23 verschiedenen Chromosomen im Erbgut.
Stattdessen geht es um den zweifachen - diploiden - Chromosomensatz mit insgesamt 46 Chromosomen, also sämtliche Kopien, die zur Hälfte von der Mutter und vom Vater stammen. Das sind insgesamt etwa 6,4 Milliarden Basenpaare. Die Chromosomensätze der beiden Elternteile, die der Kern fast aller Körperzellen enthält, sind sich zwar sehr ähnlich, aber identisch sind sie nicht.
"Vollständige personalisierte Genome nun für jeden möglich"
Hiermit seien nun 99,4 Prozent des diploiden Genoms nahezu perfekt abgebildet, schreibt das Team. Dies sei das vollständigste und qualitativ hochwertigste jemals erstellte Genom. Mit diesem Vorgehen lasse sich künftig das Erbgut eines Individuums wesentlich genauer analysieren als bisher. "Es wird bald gängig sein, das gesamte Genom eines Menschen zu sequenzieren", sagt Phillippy. Dieses lasse sich schon bei der Geburt erheben und für medizinische Zwecke nutzen. "Vollständige personalisierte Genome sind nun für jeden möglich."
Auch unabhängige Fachleute sind beeindruckt: "Wir sind mit den sogenannten Telomer-2-Telomer-Sequenzierungen dem vollständigen Genom tatsächlich schon sehr nah", sagt Ingo Kurth vom Zentrum für Humangenetik und Genommedizin der Uniklinik RWTH Aachen. "Unschärfen verbleiben immer."
Sequenziert wurde die Zelllinie eines Menschen mit dem Kürzel HG002. Das Erbgut dieses Mannes dient schon seit Jahren als Referenzgenom. Die Technologie, die die jetzige Sequenzierung ermöglicht hat, ist in der Medizin wichtig vor allem zur Erforschung der vielen seltenen Erkrankungen, deren genetische Hintergründe noch wenig aufgeklärt sind. Aber auch zur Entstehung häufigerer Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Leiden oder neurodegenerativer Erkrankungen versprechen sich Forscher neue Erkenntnisse.
"Die Kenntnis des Genoms ist ein riesiger Schatz"
"Die T2T-Genome lassen sich unmittelbar medizinisch nutzen, da wir einen kompletten Katalog der Veränderungen vor uns haben", erläutert der Aachener Experte Kurth. "Unsere Erkrankungen haben nahezu alle mindestens eine genetische Veranlagung, so dass die Kenntnis des Genoms ein riesiger Schatz ist, um Krankheiten individuell besser einschätzen und therapieren zu können. Jenseits der seltenen Erkrankungen betrifft dies auch sogenannte Volkskrankheiten."
Eine weitere medizinische Bedeutung liegt den Autoren zufolge darin, dass künftig das vollständige Erbgut eines Menschen als sein eigenes Referenzgenom dienen könnte. "Das bedeutet einen Paradigmenwechsel, weg von dem Versuch, die Unterschiede zwischen Ihrem Genom und einer Referenz zu finden, hin zum Erstellen Ihres vollständigen, einzigartigen Genoms", erläutert Phillippy. "Das stellt sicher, dass keine Regionen des Genoms fehlen und dass die Qualität einer Analyse nicht davon abhängt, wie ähnlich Sie dem Referenzgenom sind."
Nächster Schritt: genetische Diversität der Menschheit ermitteln
Die Veröffentlichung in "Cell" bezieht sich jedoch vor allem auf die verwendeten Sequenzierungstechnologien. Diese ermöglichten eine neue Ära personalisierter Genome, in der genetische Analysen mit dem diploiden Genom eines Individuums abgeglichen würden, schreibt die Gruppe.
"Diese Studie ist sehr wichtig", sagt Tobias Marschall, Direktor des Instituts für Medizinische Biometrie und Bioinformatik an der Uniklinik Düsseldorf. "Zum ersten Mal wird eine diploide Zelllinie vollständig aufgelöst." Das habe enorme Bedeutung für die Biotechnologie. Denn an dem nun etablierten Bezugsrahmen könnten sich künftig Hersteller von Sequenzierungstechnologien orientieren.
Tatsächlich sei die Entschlüsselung eines einzelnen Genoms - nämlich von HG002 - der Auftakt zu einer viel weiter reichenden Entwicklung, sagt der Bioinformatiker Marschall. "Der nächste Schritt ist, diese Technik bei vielen verschiedenen Menschen anzuwenden, um die genetische Diversität der Menschheit zu ermitteln." Anstrengungen dazu laufen bereits im sogenannten Human Pangenome Reference Consortium (HPRC). Von dem Projekt liegen bereits erste Studien und auch Preprints vor - also nicht begutachtete und in einem Fachjournal veröffentlichte Fachartikel.
Genome acht weiterer Wirbeltierarten veröffentlicht
"Wir erwarten, dass wir neue Genomvarianten finden, die mit bekannten Krankheiten zusammenhängen", betont Phillippy. "Kombiniert mit den Genomen vieler nichtmenschlicher Arten erlaubt uns das, KI-basierte Modelle des Genoms zu trainieren, um seltene genetische Erkrankungen genauer zu diagnostizieren."
Denn letztlich geht die Genomforschung weit über den Homo sapiens hinaus: In den Fachjournalen "Cell" und "Cell Genomics" werden in insgesamt elf Artikeln auch die vollständigen Genome von acht weiteren Wirbeltier-Arten vorgestellt: Makaken, Seidenaffen, Pferd, Esel, Giraffe, Wühlmaus, Ratte und Zebrafink. Dies soll Fragen zur Evolution der Arten wie auch etwa des Verhaltens klären.